在第一款游戏事件发生数小时后,加布里埃尔·洛根和连星因揭露了机构与Syphon Filter病毒的联系,成为机构的敌人,并被公众视为恐怖分子。机构特工迪伦·摩根在PharCom仓库抓获了连,迫使加布和CBDC士兵在亚利桑那州与前机构特工特蕾莎·利潘会合。与此同时,机构派出一个F-22猛禽战斗机中队,在科罗拉多落基山脉上空拦截他们的运输机。加布和CBDC中尉杰森·钱斯下山,寻找他们的飞机和一盒PharCom数据盘。机构特工史蒂文·阿彻不惜一切代价阻止他们。一群阴谋家,包括玛拉·阿拉莫夫和机构主任莱尔·史蒂文斯,达成协议,将病毒交给一个名叫石浩的 rogue 中国将军。与此同时,连在美国空军基地康复,摩根、德里克·法尔肯和托马斯·霍尔曼与PharCom的埃尔莎·魏辛格博士合作,从测试对象身上提取感染的血浆。连得知另一个测试对象是PharCom首席执行官乔纳森·法根,他在枪伤后幸存下来,足够让机构获取血浆。魏辛格抗议说法根很有用,应该让他活着进行进一步研究。然而,摩根不打算让美国政府发现PharCom的首席执行官感染了未知病毒,于是关闭了他的生命支持系统,以消除后患。连逃出医疗大楼,审问霍尔曼,得知摩根正在计划在PharCom博览中心进行另一次行动,以找到加密磁盘。在杀死法尔肯后,她乘直升机离开基地,并与加布联手对抗阿彻的部队。加布在阿彻逃跑时开枪击中了他,并取回了PharCom数据。主角们跟随霍尔曼来到博览中心,在摩根取回他寻找的磁盘之前杀死了他。解密PharCom数据后,特蕾莎意识到有些信息缺失。另一半一定在俄罗斯SVR局长乌里·格雷戈罗夫手中,他在加布离开前出现在仓库。由于连和乌里彼此认识,他们同意在莫斯科会面。阿拉莫夫在他们会面时挑起枪战,连追赶格雷戈罗夫。连后来得知他是个冒名顶替者,为玛拉工作,试图找到另一半数据。那人承认真正的格雷戈罗夫在俄罗斯的古拉格监狱——阿尔吉尔监狱,那里曾关押过连。格雷戈罗夫发现了向石浩出售病毒的阴谋,所以阿拉莫夫介入。连阻止了格雷戈罗夫的处决,但几乎被病毒杀死并倒下。加布带她回到美国,而格雷戈罗夫承诺处理石浩。加布和特蕾莎回到由自由病理学家劳伦斯·穆贾里管理的弗吉尼亚安全屋。他们用PharCom数据与机构交换了连的疫苗。史蒂文斯主任在机构纽约市的实验室里背叛了加布,但洛根逃脱并迫使魏辛格博士给他疫苗。加布还发现钱斯在科罗拉多任务中幸存下来,这让他自由了。在纽约警察局特警队和机构人员的追捕下,加布匆忙赶回他们的直升机。途中,洛根被迫为一名受伤搭档的特警提供掩护。他这样做了,但史蒂文斯后来劫持了那名警察作为人质,命令他放下武器。尽管洛根投降,史蒂文斯还是杀死了那名警察。在他被枪杀之前,加布被特蕾莎引发的爆炸扔进了下水道。加布以为钱斯在实验室被杀,因为特蕾莎说他从未到达直升机。加布和特蕾莎最终......
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